Fallout 4 diễn ra vào năm 2287, mười năm sau sự kiện Fallout 3 và 210 năm sau Đại chiến, một cuộc chiến giữa Mỹ và Trung Quốc về tài nguyên thiên nhiên đã kết thúc trong vụ thảm họa hạt nhân năm 2077. Bối cảnh là một thế giới trong tương lai cổ điển thời hậu tận thế, bao phủ một khu vực bao gồm Boston và các khu vực khác của New England gọi là "Khối Thịnh vượng chung" (The Commonwealth). Không giống như các tựa game trước, câu chuyện của Fallout 4 bắt đầu vào ngày bom rơi: ngày 23 tháng 10 năm 2077.

Game diễn ra trong một phiên bản thay thế của lịch sử chứng kiến tính thẩm mỹ của thập niên 1940 và 1950 như thực khách và một rạp chiếu phim ngoài trời dành cho khách lái xe hơi. Thiết kế và công nghệ tiến bộ theo hướng tưởng tượng tại thời điểm đó. Do đó, kết quả dẫn đến một tương lai nhuốm màu sắc cổ điển, trong đó công nghệ đã phát triển đến mức đủ để sản xuất vũ khí laser, điều khiển gen và tạo ra trí tuệ nhân tạo gần như tự trị, nhưng tất cả đều nằm trong giới hạn của các giải pháp trong thập niên 1950 như sử dụng rộng rãi năng lượng nguyên tử và ống chân không, cũng như có các mạch tích hợp của thời đại kỹ thuật số. Kiến trúc, quảng cáo và phong cách sống nói chung cũng được mô tả là không thay đổi nhiều kể từ những năm 1950, trong khi bao gồm các sản phẩm đương đại, như một con ngựa bập bênh cho trẻ em trong một quảng cáo, hoặc áp phích cho những Vault ngầm đóng vai trò trung tâm trong cốt truyện của trò chơi.

Có bốn phe chính mà người chơi có thể chọn để hỗ trợ xuyên suốt câu chuyện; Brotherhood of Steel (Bằng hữu Thép), một phe chống Synth (dạng nửa người nửa máy) với hy vọng bảo tồn công nghệ trong Khối Thịnh vượng chung; Institute, một tổ chức bí mật chuyên tạo ra chủng loài Synth; Minutemenmột phe nhằm mục đích đánh đuổi những kẻ đột kích và các mối đe dọa khác đối với Khối Thịnh vượng chung; và Railroad, một tổ chức bí mật chuyên giải cứu các Synth từ tay Institute.